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| 이상지질혈증의
진단과 치료 (Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia) |
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| 죽상동맥경화의 위험인자 중의 하나인 이상지질혈증의 진단과 치료에 대해서 증례를
곁들여 함께 정리해보고자 한다. 고지혈증이란 혈중 총콜레스테롤이나 저밀도지단백(LDL) 콜레스테롤, 중성지방
농도의 증가를 의미하나 고밀도지단백 (HDL) 콜레스테롤 농도가 감소함에 따라서도 관상동맥질환의 발생 위험이
증가하므로, 이상지질혈증(dyslipidemia) 이라는 용어를 사용하는 것이 좋다. |
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고콜레스테롤혈증
저밀도지단백 콜레스테롤의 증가가 관상동맥질환의 발생과 직접적인 연관이 있다는 것은 널리 알려진 사실이며, 저밀도지단백
콜레스테롤을 낮추면 관상동맥질환의 발생의 위험이 낮아짐이 밝혀졌다. 따라서 이상지혈증 치료의 일차목표는 상승한
저밀도지단백 콜레스테롤을 조절하는 것이다.
주요 위험인자와 관상동맥질환의 발생
위험도 파악
저밀도지단백 콜레스테롤의 측정과 함께 다른 위험 인자들을 평가하기 위해 관상동맥질환의 유무, 저밀도지단백 콜레스테롤
이외의 관상동맥질환의 위험인자들에 대한 조사가 함께 필요하다.
저밀도지단백
콜레스테롤의 목표치 설정과 치료원칙 결정
치료적 생활양식의 변화와 약물치료가 저밀도지단백 콜레스테롤 조절의 2가지 방법이다.
각 군의 위험도에 따라 일차적인 치료목표인 저밀도지단백 콜레스테롤의 조절의 강도를 결정하는 것이 치료지침의
첫 단계이다. 치료목표치가 결정되면, 목표달성을 위해 식이 조절, 운동, 체중 조절 등 다양한 생활양식 즉
치료적 생활양식의 변화(TLC: therapeutic lifestyle change)를 위해 노력해야 한다.
그 후에는 각 군의 위험도에 따라 구분된 치료목표에 따라 약물요법이 필요한 경우도 있다.
고콜레스테롤혈증 치료의 주된 치료 약제는 statin이며, ezetimibe를 병용하여 치료하면 더욱 강력한
혈중 지질수치 저하효과를 얻을 수 있다. 치료에 따라 근육병증과 간효소치 상승에 대한 관심이 필요하다. |
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고중성지방혈증
혈중 저밀도지단백 콜레스테롤 수치는 높지 않으나 고중성지방혈증 및 낮은 HDL 콜레스테롤 수치를 보이는 죽상경화
호발성 이상지혈증(atherogenic dyslipidemia)의 관리는 관상동맥질환의 예방에 있어서 매우
중요하며, 특히 당뇨병이나 대사증후군환자에서는 더욱 관심을 갖고 조절하는 것이 필요하다. |
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고중성지방혈증의 조절 목표
혈청 중성지방치의 증가는 비만, 과체중, 육체적 활동 부족, 과도한 흡연, 과도한 음주, 고탄수화물 식이(전체
칼로리의 60% 초과), 만성 질환(제 2형 당뇨병, 만성 신부전, 신증후군), 약제(corticosteroid,
estrogen, retinoids, high doses of β-adrenergic blockers) 그리고
유전적인 소인(가족성 복합 고지혈증, 가족성 고중성지방혈증, 가족성 이상베타 지단백혈증) 등 대단히 광범위한
질환들에 의해 이차적으로 나타날 수 있다. 관상동맥질환의 발생 위험군별 non-HDL 콜레스테롤의 치료목표치는
LDL 콜레스테롤 치료목표치에 30을 더한 값이다
(표 3) |
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고중성지방혈증의 치료 - 약물 선택의 기준
이상지혈증 치료에 있어서
첫 번째 목표는 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이고,
두 번째 목표는 non HDL 콜레스테롤을 낮추는 것이며, 대사증후군이 있을 경우에 이를 치료하는 것이다.
두 번째는 바로 중성지방을 낮추고 고밀도지단백 콜레스테롤을 증가시켜야 한다는 의미인 것이다.
고중성지방혈증은 약물 치료를 시작하기 전에 식이 및 체중조절, 금주를 통해 단기간에 쉽게 조절될 수 있으며,
약물 치료의 시작은 원인과 심한 정도에 따라 차이가 있다.
① 중성지방이 150~199mg/dl인 경우에는 식이조절, 체중감량, 운동이 주요 치료법이다.
② 중성지방이 200~499mg/dL인 경우에는 비고밀도지단백 콜레스테롤을 치료목표로 하여, 식이조절, 체중감량,
금주, 운동 이외에도 약물치료를 고려하게 된다.
첫째로 LDL 콜레스테롤과 중성지방 모두 높다면 Statin을 투여하거나 용량을 증량한다.
둘째로 LDL 콜레스테롤 조절 후에도 중성지방이 높다면, nicotinic acid, fibrate, 오메가-3
지방산 등의 병용약물치료를 통해 non HDL 콜레스테롤을 낮출 수 있다.
③ 중성지방이 500mg/dL 이상이면, 우선적으로 중성지방을 낮추는 fibrate 등의 약제를 투여함으로써
급성 췌장염을 예방하는 것이 중요하다. |
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낮은 고밀도지단백 콜레스테롤을 치료해야
하는 근거
고밀도지단백 콜레스테롤의 중요성
낮은 HDL 콜레스테롤은 관상동맥질환 발생의 강력한 독립적인 위험인자이다. 기준은 40mg/dL 미만이 널리
사용되며, 60mg/dL 이상이면 높은 HDL 콜레스테롤치로 정의한다.
혈중 HDL 콜레스테롤이 1mg/dL 증가하면 심혈관 질환의 위험도가 남자에서 2%, 여자에서는 3% 감소된다.
HDL 콜레스테롤의 감소는 인슐린 저항성, 즉 중성지방의 상승, 과체중, 비만, 육체적 활동저하, 제 2형
당뇨병 등과 흡연, 초고탄수화물 식이(전체 칼로리의 60% 초과), 약제(beta-blockers, anabolic
steroids, progestational agents) 등의 다양한 원인들에 의해 발생될 수 있다.
낮은 고밀도지단백 콜레스테롤의 치료
첫째, HDL 콜레스테롤이 감소된 경우에서 지질대사 이상의 일차적인 치료목표는 LDL 콜레스테롤이며,
둘째, LDL 콜레스테롤 치료목표가 달성된 후에는 대사증후군이나 200mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 있다면
이를 먼저 조절하는 것이며,
셋째로 HDL 콜레스테롤의 감소만이 있는 경우에는 이에 대한 약물치료를 고려하게 되는데, 특히 고위험군에서는
적극적인 약물치료를 시행하는 것이 비용-대비-효과면에서 환자에게 좀 더 큰 도움을 줄 수 있다.
HDL 콜레스테롤을 증가시키는 대표적인 약제에는 nicotinic acid, fibrate 등이 있고, statin이
5~10 %의 약한 정도의 증가 효과를 보인다. 현재 임상적으로 사용되는 약물 중에서 nicotinic acid가
가장 강력한 HDL 콜레스테롤 상승효과를 보인다.
결론적으로, 저밀도지단백 콜레스테롤의 조절이 일차목표이며, 일차목표를 달성한 후에는 중성지방과 고밀도지단백
콜레스테롤 관리를 이차목표로 삼아 총체적인 이상지질혈증 관리가 필요하다. |
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이상지질혈증의 개선을 위한 치료
치료적 생활 양식의 변화
관상동맥질환의 발생위험을 감소시키기 위한 다양한 생활양식의 개선을 치료적 생활양식의 변화(TLC)라고 하며,
이것의 주요한 내용을 보면,
1) 포화지방산 섭취를 총칼로리의 7% 미만으로 하고, 콜레스테롤 섭취를 하루 200mg/d 미만으로,
2) LDL 콜레스레롤 강하를 촉진하기 위해 식물성 stanols/sterols (2g/d), 점액성(수용성)
섬유질(10~25g/d) 섭취,
3) 체중 감량,
4) 육체적인 운동량의 증가 등이 있다.
최근에는 trans-fat의 섭취를 줄이려는 노력도 시행되고 있다.
약물치료
관상동맥질환으로 병원에 입원한 환자들은 입원 24시간 이내에 저밀도지단백 콜레스테롤 수치를 측정해야 한다.
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가) statin
대부분의 경우 statin은 중등도 용량으로 투여를 시작하게 된다. 투여 후 6주가 경과하면 지질 수치를 측정하여
반응을 평가한다. 저밀도지단백 콜레스테롤이 목표치에 도달하였으면 현재 용량을 유지하고, 목표치에 도달하지 못하였으면
용량을 증가시키거나 다른 약제를 추가할 수 있다. 그 후 다시 6주(약물투여 시작한지 12주 후)가 지나면
다시 혈중 지질치를 측정하여 반응을 평가한다.
저밀도지단백 콜레스테롤이 목표치에 도달하였으면 다른 지질위험인자나 지질외의 다른 위험인자를 교정하고 지내면서
매 4~6개월 간격으로 지질수치를 점검하고 치료 순응도를 점검하면 되고, 목표치에 도달하지 못하면 지질대사
이상 전문가에게 의뢰하는 것을 권유한다. |
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Statin의 종류는 여러 가지이며, 종류에 따라 용량별 LDL 콜레스테롤 감소
비율은 스타틴에 따라서 약효가 다르다. Pravastatin은 sulfation의 경로를 통해 대사되며, rosuvastatin과
pitavastatin은 다양한 경로를 통해 대사되기에 다른 statin에 비해 약물 상호작용에 의한 영향이
적어 상대적으로 안전하다. 다른 statin 제제들 중에서 Cytochrome P450 3A4에 의해 대사되는
atorvastatin, simvastatin, lovastatin 등은 clopidogrel 등을 비롯한
많은 약물과 상호작용의 가능성이 있으나, 간단한 주의만 기울이면 임상적으로 큰 의미 없이 안전하게 사용할 수
있다. 표 6에서 보는 바와 같이 간 선택성이 높은 rosuvastatin의 LDL 콜레스테롤 감소 효과가
단위 mg 당 가장 높다.
Statin의 가장 대표적인 부작용은 간과 근육독성인데, 근육 부작용의 경우 빈도는 0.1~0.01%로 낮으나
횡문근융해증은 치사율이 높기에 항상 주의를 요하며, 특히 고용량 사용, 고령, 저체중, 신부전, 갑상선기능저하증,
알콜 중독, fibrate 약제와의 병용시 더욱 주의를 요한다. 간독성은 AST/ALT의 상승이 주로 나타나는데,
용량에 비례하여 발생빈도가 높으며, 약제 중단시 가역적인 회복을 보인다. |
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나) Nicotinic acid : HDL-C 증가, 중성지방과
LDL-C 감소
statin, fibrates 투여에 비해 HDL 콜레스테롤를 유의하게 증가시키는 것으로 알려져 있는 약물은
니코틴산이며, 이것은 임상적으로 추천되고 있는 최대 용량(2000mg/day)에서 HDL 콜레스테롤을 최대
26% 증가시키는 것으로 밝혀져 있다.
니아신은 지방조직에서 지방산 운반을 감소시키고 지방산 합성 및 에스테르화를 감소시켜 중성지방 합성을 감소시킨다.
이를 통해 small dense LDL 콜레스테롤을 감소시키고 VLDL, LDL을 감소시키며 또한 Lp(a)를
유일하게 감소시키는 약제이다. 또한 HDL catabolism 수용체를 감소시키는 기전으로 HDL Apo A-1
흡수 및 제거에 관여하여 Apo A-1을 증가시켜 HDL 및 HDL2를 증가시킨다. |
니코틴산
서방형
이상의 인상적인 결과에도 불구하고, 이전에 이용할 수 있었던 제형과 관련된 부작용, 즉 안면홍조,
당대사 이상의 부작용 때문에 과거에는 일상적 진료에서 니코틴산 사용이 제한되었다. 속효성(immediate
release, IR) 니코틴산은 대부분의 환자에서 피부 홍조를 유발하여 연구에 참여하였던 환자의
최대 25%가 치료를 중단하기에 이르렀다.
니코틴산의 HDL 콜레스테롤 상승 효과를 유지하면서, 이러한 부작용을 감소시키기 위하여 니아신 서방정(extended
release form)이 개발되었다. 니아신 서방정은 하루 한 번, 취침 전 투약하며, 속효성
제형과 비교할 때, 홍조 발생률이 줄어들었고, 심한 간독성 증례는 보고되지 않았으며, 당대사 이상의
경우도 심하지 않은 것으로 나타났다. 그러나, 혈당이 조절되지 않은 당뇨 환자에서의 사용은 유의할
필요가 있다. 가장 흔한 부작용인 홍조는 투여 환자 중 약 75%에서 발생하지만, 홍조 때문에 치료를
중단한 환자는 복용 환자 중 10% 미만이다. 대개의 경우에는 치료 초기 몇 주 내에 홍조가 발생하는데,
이는 내성이 비교적 초기에 발생함을 의미한다. 약을 먹기 약 30분 전에 저지방 간식을 먹고 취침
전에 약을 복용한다면 홍조 발생을 최소화할 수 있지만, 보통 환자들은 1달에 1~2회 홍조를 경험하게
된다. |
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다) Fibrate
Fibrate는 중성지방을 20~25％ 감소시키며, HDL 콜레스테롤을 10~20％ 증가시키지만, LDL 콜레스테롤에
대한 효과는 확실하지 않다. 임상연구에서 gemfibrozil이 일차 및 이차 예방에 효과를 나타내는 것이
증명되었으나 근육병증의 위험률이 높은 편이다(특히 스타틴 제제와 병용할 때). FIEDL연구를 통해 당뇨병에서의
fenofibrate의 임상적인 효과가 예상보다 탁월하지 못함을 보였다. 그러나, 중성지방의 감소와 HDL
콜레스테롤 증가를 나타내는 PPAR-alpha agonist로서 작용하여 이상지질혈증의 치료에 큰 역할을 하고
있다.
라) Vytorin, Ezetimibe
Ezetimibe는 소장 융모의 NPC1L1 단백에 작용하여, 음식물이나 답즙 내에 존재하는 콜레스테롤이 소장을
통해 흡수되는 것을 억제하는 새로운 기전의 지질 강하제이다. 단독 치료로서 LDL 콜레스테롤을 18% 감소시키는
정도의 효과를 보여 statin의 지질 개선 효과에 비해서는 약한 편에 해당된다. 그러나, Ezetimibe는
statin 사용과 관련되어 나타나는 근육 부작용이 없다는 점에서 상대적으로 안전하다고 할 수 있다. 또한
statin과 작용기전이 달라서 statin과 병용 처방을 할 경우에는 상보적인 효과를 기대할 수 있어, statin
고용량 처방에 비해 상대적으로 안전하면서 비슷하거나 더 강한 정도의 지질 개선 효과를 얻을 수 있다는 장점이
부각되고 있다. 병용요법을 통해 보다 많은 환자에서 안전하게 지질 목표치에 도달할 수 있는 치료를 할 수 있다는
점이 큰 장점이다.
초기부터 ezetimibe 10mg과 statin을 종류에 따라 10mg 병용 처방하면, 추가 처방의 경우와
마찬가지로, 동일 용량의 statin단독 투여에 비해 훨씬 더 우수한 지질 개선 효과를 보였으며, 그 효과는
각 statin의 최고 용량에 의한 효과와 비슷하였다.
Ezetimibe 10mg과 simvastatin 10mg 병용 투여군은 46%의 LDL 콜레스테롤 감소 효과를
보여, simvastatin의 최고용량인 80mg 단독 투여군에서 나타난 LDL 콜레스테롤 45% 감소와 비슷한
정도의 효과를 보였다. Ezetimibe 10mg과 atorvastatin 10mg 병용 투여군 역시, atorvastatin
최고용량인 80mg 투여군과 유사한 정도의 LDL 콜레스테롤 감소 효과를 보였다.
마)
오메가-3 지방산
종실유의 종류에 따라 n-3 지방산의 함량이 다르며 리놀렌산은 보통 1~7%인데 들기름은 60% 정도로 매우
높다. 생선의 EPA와 DHA도 생선 종류에 따라 함유된 정도의 차이가 많은데, 특히 등 푸른 생선에 많다.
포화지방산 대신 다가불포화지방산을 섭취하면 혈청 콜레스테롤이 감소하므로 섭취가 중요하지만, 과량 섭취로 인한
문제도 있어 총 열량의 6%를 초과하지 않도록 한다.
오메가-3 지방산은 혈청 중성지방 농도를 감소시키고, 혈전형성을 억제하며 항염증작용, prostacyclin과
NO의 증가 작용 등 동맥경화의 발생을 예방하는데 도움이 되며, 심실성 부정맥의 발생을 감소시키는 항부정맥
효과를 보인다는 보고도 있다.
오메가-3 지방산의 효과는 중성지방 저하 효과보다는 지질 이외의 다른 항동맥효과에 의해 이루어진 것으로 분석하고
있다. 오메가-3 지방산의 LDL 콜레스테롤에 대한 영향을 살펴보면, 대개는 감소시키나 일부에서는 별다른 영향이
없고, 혈중 HDL 콜레스테롤 농도에는 증가 혹은 별다른 영향이 없는 것으로 알려져 있다.
심근경색 후 2차예방을 위해서는 하루 1g 복용을 권하고, 중성지방 저하효과를 위해서는 하루 2g 복용을 권한다.
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결 론
저밀도지단백 콜레스테롤을 일차적으로 조절하며, 관상동맥질환을 포함한 고위험군에서는 보다 강력한 치료가 임상적인
효과를 추가적으로 보인다. 저밀도지단백 콜레스테롤이 조절된 이후에는 중성지방과 고밀도지단백 콜레스테롤의 조절에
관심을 갖는 것도 필요하다.
현재까지는 콜레스테롤 조절에 있어서는 생활 습관의 개선과 약물 치료가 중요하며, 약제의 부작용과 약가 등의
경제적인 측면을 고려할 필요도 있다. 적극적인 치료를 통해 저밀도지단백 콜레스테롤치를 강력하게 조절하는 것,
동반질환 등 전체적인 심혈관질환 위험도를 평가하여 고위험군에서 더 적극적인 치료를 하는 것, 그리고 중성지방과
고밀도지단백 콜레스테롤의 조절과 함께 지단백 크기나 아포단백질의 중요성도 차츰 강조되고 있어서, 적절한 치료로
동맥경화의 발생과 진행을 억제하는 것이 중요하다. |
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