2010. 3월 신약소개   Pharmacotherapy   보험정보   NEWS

만성매일두통과 약물과용성 두통   만성 매일두통과 약물과용성 두통 Chronic daily headache and Medication overuse headache 만성 매일두통은 인구전체의 약 5%에서 관찰되며 단순 두통증상뿐만 아니라 개인 및 사회적 장애를 유발하는 두통이다. 특히, 만성 매일두통은 장기간 두통증상으로 인한 약물의 오남용이 많다. 이로 인해 약물과용성 두통으로 진행하는 경우는 치료가 쉽지 않고 재발률도 높아 의학적-사회적인 비용을 부담하게 된다. 한국사회에서도 두통 약물은 오래전부터 의사 처방없이 약국에서 쉽게 구할 수 있었고 언론매체에서도 진통제의 홍보가 많은 편이다. 이러한 사회 구조가 급성 편두통 혹은 긴장형 두통을 만성 매일두통과 약물과용성 두통으로 이행하는데 기여한 것으로 생각된다. 따라서 만성 매일두통과 약물과용성 두통의 임상적 특징을 이해하고 일차성 두통에 대한 올바른 관리에 대해 알아야 한다. 만성 매일두통의 정의 및 원인 일차성 혹은 이차성 두통에 상관없이 매월 15회 이상의 두통발작이 3개월 이상 일어나는 경우이다. 만성 매일두통의 원인은 일차성과 이차성으로 나누어지며 두통 발작 시간이 4시간을 기준으로 두통 진단과 원인 질환이 다르다<표 1>.     만성 매일두통의 임상특징 만성 매일두통의 임상 증상은 매우 다양하다. 일측성보다는 양측성으로 많이 나타나고 두통 강도는 일반적으로 경도 내지 중등도로 급성기 편두통에 비해 약한 강도를 보인다. 또한 급성기 편두통 발작시에 걷거나 계단 오르기 등 일상 생활에 제한적인 반면에 만성 두통은 일상생활에 큰 지장을 주지 않는 것도 특징이다. 급성 편두통시에 흔히 동반되는 구역질이나 구토, 빛 공포증, 소리공포증도 나타나지 않는 경우가 흔하다. 이렇게 만성 두통의 경우 급성 두통에 비해 일반적으로 두통의 강도나 동반현상 등이 가벼운 것이 특징이나 때로는 급성 편두통과 같이 심한 박동성 두통과 구역질 및 구토 등의 증상이 동반되기도 한다. 만성 매일두통은 때로는 급성 편두통의 전형적인 양상을 보이고 때로는 급성 편두통에 비해 매우 약한 두통으로 변형되어 나타나 이를 “변형 편두통(transformed migraine)”이라 부른다. Silerstein & Lipton이 제시한 변형 편두통의 진단기준은 <표 2>와 같다.     약물과용성 두통의 정의 및 진단기준 만성 매일두통의 경우 대부분은 많은 두통 약물을 습관적으로 복용하는 경우가 많다. 복용하는 약물에 따라 증상 등의 특징이 다르며 만성 매일두통을 진단받은 경우 약물과용에 의한 특징이 동반되는 경우와 동반되지 않는 경우가 있다. 약물과용두통을 잘 일으키는 약물로는 에르고타민, 트립탄, 진통제, 오피오이드 제제, 복합제제 등이 있다. Silberstein과 Lipton은 1개월 이상 (1) 아스피린이나 아세트아미노펜과 같은 단순진통제를 1주일에 5일 넘게 하루 1000mg 이상 복용 (2) 카페인이나 바비튜레이트가 포함된 복합진통제를 1주일에 3일 이상, 1일 4정 이상 복용 (3) 마약류의 경우 1주에 2일 이상, 1일 2정 이상 복용 (4) 에르고타민을 1주일에 경구로 1mg 넘게, 좌약으로 0.5mg 넘게 사용하는 경우를 약물과용이라고 정의하였다. 따라서 만성 매일두통 환자에서 약물과용 상태를 확인하기 위해서는 과용한 약물이름과 사용한 용량, 매주 혹은 매월 사용횟수, 그리고 사용한 총기간 등을 문진으로 정확하게 파악해야 한다. 만성 매일두통 환자의 경우 전체의 약 70%에서 약물과용을 동반하고 있어 국제두통학회에서 약물과용성 두통에 대한 진단기준을 제시하고 있다<표 3>.     발생기전 만성 매일두통과 약물과용성 두통의 발생기전은 아직 정확하게 밝혀지지는 않았으나 편두통 자체의 통증기전의 악화와 아편류 약물유발성 통증 발생기전이 모두 관여하는 것으로 생각하고 있다. 약물의 장기 투여시 말초신경계에서는 일차성 구심성 신경원에서 calcitonin gene-related peptide(CGRP)의 발현이 증가하고, 중추신경계 연수부에서 descending facilitation이 증가하고 후각에서는 흥분성 신경전달이 증가하는데, 편두통 발작 중에는 두개내 혈관계를 지배하는 일차 구심성 신경원으로부터 CGRP가 유리되어 신경인성 혈관확장과 후각부위 신경원들이 흥분하는 현상이 나타난다. 이러한 두가지 기전이 동시에 발생하는 것으로 보아 약물의 과용으로 인해 발생한 CGRP의 증가와 후각 부위 신경원들의 흥분성 상승이 결국 편두통 환자에서 만성 매일두통을 일으키는 것으로 추정된다. 변형 편두통에서는 periaqueductal gray의 기능장애가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 만성 매일두통의 치료 치료의 목표는 두통의 빈도, 강도, 지속시간을 감소시키는 것이다. 치료법에는 약물요법과 비약물요법이 있다. 대부분의 만성 매일두통 환자는 급성기약물을 과용하고 있기 때문에 첫번째로 해야 할 것은 환자가 약을 중단할 수 있도록 교량요법(이행요법)을 시행하는 것이 매우 중요하다. 많은 환자들은 오랫동안 과량으로 복용해온 약물만 중단해도 두통이 사라지거나 매우 호전된다. 일단 과용약물을 중단하면 새로운 급성 두통발작의 치료법과 두통예방요법이 필요하게 된다 <표 4>.     가. 비약물요법 만성 매일두통 치료에 있어 비약물요법은 매우 중요하다. 환자가 규칙적으로 식사하고, 자고, 운동하도록 교육해야 한다. 카페인의 섭취도 철저하게 제한해야 한다. 또한 우울증과 불안증이 있는지 확인해서 치료해야 한다. 이완술이나 바이오피드백을 훈련시키는 것도 도움이 될 수 있다. 급성기 약물남용 환자에게는 약물과용을 하면 왜 나쁜지, 예방요법에 왜 방해가 되는지 교육하며 약물을 중단하면 호전될 때까지 일시적으로 두통이 악화된다는 점을 알려주어야 한다. 나. 약물의 중단 방법 약물을 중단하면 금단증상으로 심한 두통, 구역, 구토, 흥분, 안절부절, 발한, 불면증 등을 2~10일 정도 경험하며 때로는 1개월 이상 경험하게 된다. 대부분 1~2개월 이후에 두통이 현저하게 좋아지게 된다. 대부분의 환자는 외래에서 통원하면서 중단할 수 있으나 통원치료에서 실패하거나 환자가 내과질환이 있거나 정신질환이 있는 경우 입원시켜 중단요법을 시행하는 것이 좋다. 외래에서 하는 경우 2가지 방법이 있는데 barbiturate, opioid 또는 benzodiazepine계 약물을 과용한 경우에는 교량요법으로 장시간 작용하는 NSAID를 매일 복용하면서 2~4주에 걸쳐 서서히 중단하는 동시에 예방요법 약물을 시작한다. 환자가 약물중단에 대해 너무 두려워 할 경우 교량요법으로 장시간작용 NSAID이나 prednisone을 투약하면서 중단할 수 있다. 일반적으로 50~90% 환자가 6개월에서 5년에 걸쳐 호전된다. 그러나 재발률이 높아 4년 내에 재발률이 45%에 이른다. 다. 약물요법 (1) NSAIDs NSAID 중에서는 나프록센이 가장 많이 사용된다. 특히 에르고타민계 약물과용두통 환자에서 과용약물 중단하기 하루 전부터 나프록센 500mg을 1일 2회 투여하여 8일간 계속 투약하면서 과용약물을 중단하면 두통으로 인한 고통이 훨씬 적다. 흔히 사용하는 방법으로는 과용약물을 중단하면서 나프록센 소디움 500mg을 2~4주간 계속 투약하거나 처음 1주간은 하루 두 번, 다음 1주간은 하루 한 번 투약 등으로 환자의 반응에 따라 용량과 기간을 조절한다. (2) Prednisone Prednisone은 반동두통같은 금단증상을 확실히 줄여주는 것으로 알려져 있다. 과용약물을 한번에 중단하고 처음 이틀간은 60mg씩, 다음 이틀간 40mg씩, 마지막 이틀간은 20mg을 투여하면서 동시에 예방약물을 투여하기 시작하는 이행요법을 시행할 경우 두통의 횟수가 현저히 좋아진다. 다른 방법으로는 1일 100mg씩 5일간만 투약하는 방법으로 초기 반동두통을 감소시킨다. 또는 첫날 60mg을 주고 다음날부터 2~3일 간격으로 10mg씩 줄여가면서 2주간에 걸쳐 완전히 중단하는 방법도 있다. (3) Dihydroergotamine(DHE) 한국에서는 사용할 수 없는 약으로 과용약물을 한꺼번에 중단하고 2일간 DHE와 metoclopramide를 반복 정맥주사한 후 정맥주사는 중단하고 DHE 2mg 좌약을 12시간마다 투여하거나 이것이 효과가 없으면 환자 스스로 DHE 1mg을 12시간마다 피하주사하도록 하여 약 3주간 정도 유지하면 약물중단 후 48시간 이내에 80% 이상의 환자가 두통이 없고 1년 후 평가는 약 80%에서 효과가 지속되었다. 또는 처음 1주일간 매일 1일 0.5mg 1회 또는 1mg 2회 피하주사를 하다가 다음 1주는 용량을 반으로 줄여서 투여하면 효과가 있다. (4) Valproate sodium 주사 Valproate sodium을 정맥주사하는 방법도 사용할 수 있는데 처음 이틀 동안 valproate sodium 500mg을 8시간마다 정맥주사를 하면 많은 환자에서 증상 호전을 보인다. 과거에 DHE치료에 실패했던 환자들에게 체중 kg당 15mg으로 계산한 loading dose를 30분에 걸쳐 투여하고 8시간마다 15분에 걸쳐 체중 kg당 5mg을 2~7일간 주사하면 10명 중 8명은 두통이 현저하게 좋아졌다. (5) Prochlorperazine 정맥주사 Prochlorperazine 정맥주사는 8시간마다 5~10mg을 반복주사하면서 효과와 부작용을 평가한다. 부작용으로는 추체외로 증상으로 akathisia나 dystonia가 나타날 수 있는데 이를 예방하기 위해 diphenhydramine 100mg을 취침 전에 경구로 투여한다. 환자의 두통이 없어지면 서서히 감량한다. (6) Methylprednisolone 정맥주사 Methylprednisolone 정맥주사도 사용할 수 있는데 2~3일 동안 12시간마다 100~200mg을 정맥주사한다. (7) Hydrocortisone 정맥주사 처음 24시간 동안 hydrocortisone 100mg을 6시간마다 식염수에 섞어 10분에 걸쳐 주사하고 다음 날은 8시간마다, 그 다음날은 12시간마다, 그리고 마지막 날은 한 번만 주사한다.   만성 매일두통의 예방 만성 매일두통의 치료 목표는 두통의 발생 빈도를 50% 이상 감소시키는 것이다. 처음에는 최소 용량으로 시작해서 부작용이 나타나거나 혹은 용량이 최대 용량까지 서서히 증량한다. 효과 판정은 최대 2개월 정도 이후에 해야 한다. 단독요법이 좋으나 복합요법이 필요한 경우도 있다. 예방약물에 효과가 있는 경우에는 수개월에 걸쳐 서서히 감량을 시도한다. 일단 효과로 인해 두통이 사라진 후에는 용량을 줄여도 계속 효과를 보이는 경우가 많다 <표 5>.     (1) 삼환계 항우울제 약물과용성 두통이 동반된 변형 편두통 환자에서 amitriptyline을 1일 10~75mg을 사용 또는 초기에 취침 전 25mg으로 시작하여 매주 25mg씩 증량, 최대 체중 kg당 1mg까지 투여할 수 있다. (2) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)를 약물과용성 두통이 없는 만성 매일두통 환자에게 fluoxetine 40mg을 매일 투약했을 때 유의한 효과를 보였다는 보고가 있다. (3) Divalproex sodium, valproate sodium 만성 매일두통 환자에서 divalproex sodium이나 valproate sodium은 예방 목적으로 1일 500mg으로 시작해서 2,500mg까지 사용할 수 있다. (4) Gabapentin 만성 매일두통 환자에서 gabapentin을 2주에 걸쳐 1일 2,400mg까지 올렸을 때 효과가 있다. (5) Topiramate 변형 편두통 환자에서 1일 50mg 용량으로 두통 빈도가 확실히 감소한다는 보고가 있으며 topiramate 25mg을 취침 전에 투약하는 것으로 시작해서 1주일마다 25mg씩 증량하며 1일 2회 50mg 용량까지 증량한다. (6) Tizanidine 약물과용성 두통이 없는 만성 매일두통에서 tizanidine이 placebo보다 효과가 있었는데 대부분의 환자들이 만성 편두통 혹은 변형 편두통 환자들이었으며 4주에 걸쳐 24mg까지 증량 혹은 최대 복용가능 용량까지 증량하여 1일 3회 나누어 복용할 때 다른 예방약과 함께 쓸 경우 효과가 좋은 것으로 알려져 있다. (7) Botulinum toxin A 일부 연구에서 만성 매일두통 환자에게 시도한 botulinum toxin A가 두통발작이 없는 일수가 감소하는 경향을 보였으나 통계적인 의미는 없었으며, 두통횟수에 있어서만 유의한 감소를 보였다. (8) 아편류 난치성 만성 매일두통에서 opioid는 논란이 많으며 최근까지도 장기적인 효과에 대한 결과는 없는 실정이다.   분류 성분명 약품명 용량∙용법 약물적응시간 항우울제 TCA Amitriptyline 10mg Etravilⓡ 약물과용성 두통이 동반된 변형 편두통 환자 : 초기 25mg qd hs → 25mg/주 ↑ (max:1mg/kg) 50~100mg/day  1~2개월 Imipramine Imipramineⓡ     Nortriptyline Sensivalⓡ     Desipramine       Doxepin       SSRI Escitalopram Lexaproⓡ     Fluoxetine Prozacⓡ 약물과용성 두통이 없는 만성매일두통환자 : 40mg/day을 매일 투여시 효과 1개월 Paroxetine Seroxatⓡ     Sertraline Seltraⓡ     항간질약물 Gabapentin Neurontinⓡ 만성매일두통환자 : 2주에 걸쳐 1일 2,400mg까지 올렸을 때 효과 1~2개월 Topiramate Topamaxⓡ 변형 편두통 환자 초기 25mg qd hs → 25mg/주 ↑ (max : 50mg bid) 1일 50mg 투여시 두통 빈도 감소 1~2개월 Divalproex sodium Valproic acid Depakoteⓡ Orfilⓡ 만성매일두통환자 : 초기 500mg/day → max : 2,500mg/day 2~4주 α2-adrenergic  agonist Tizanidine Sirdaludⓡ 만성편두통 혹은 변형 편두통 환자 : 4주에 걸쳐 25mg 혹은 최대 복용 가능용량까지 증량하여 1일 3회에 나누어 복용, 다른 예방약과 병용시 효과↑ 1~2개월 신경독소 Botulinum toxin Botoxⓡ 만성매일두통환자 : 매 3개월마다 25~260IU, 두통횟수에 있어서 유의적 감소     결론 만성 매일두통은 원래 환자가 만성적으로 괴로워하던 두통도 심각한 문제이지만 많은 환자에서 동반되는 약물과용성 두통 또한 치료의 큰 문제점으로 대두된다. 따라서 우선 정확한 두통의 진단이 필요하며 그에 따른 적절한 치료가 필요하다. 이와 함께 환자나 두통 환자를 치료하는 의사들에게 만성 편두통의 심각성에 대한 교육과 계몽이 절실하다.

약제부 : 051)850-8551~2 / Fax : 051)850-8553