2006. 10월 신약소개   Pharmacotherapy   보험정보   NEWS

HMG CoA reductase inhibitor   개요 고지혈증은 혈중 지질 (콜레스테롤, 중성지방, 인지질) 중 1종 이상이 증가된 질환으로 관상동맥질환의 원인이 되는 죽상 경화증의 발생과 밀접한 관계가 있으며, 중성 지방이 높은 경우는 급성췌장염의 원인이 되기도 한다. 혈중 지질은 지단백(lipoprotein)의 형태로 체내에서 이동하며, 지단백은 chylomicron, VLDL, LDL, HDL으로 분류된다. LDL수용체는 세포표면의 수용체로 VLDL과 LDL 결합 가능하며, 콜레스테롤을 세포 내로 흡수해서 혈중으로부터 제거하는 역할을 한다. 간세포 내의 콜레스테롤 농도가 낮을 때 LDL 수용체의 합성이 촉진된다. 식이로부터 콜레스테롤과 포화지방산을 과도하게 섭취할 경우, 간에 의한 LDL의 제거가 감소하고, LDL의 혈관 수축 및 산화가 증가한다. 포화지방산, 콜레스테롤의 섭취를 점진적으로 줄이고, 적절한 체중을 유지하는 것만으로도 콜레스테롤을 8~14% 정도까지 감소시킬 수 있다. 포화지방 섭취를 줄이는 대신 탄수화물의 섭취를 증가시키는 것은 바람직하지 않으며 불포화지방산의 섭취를 증가시키는 것이 좋다. 음주를 할 경우 중성 지방의 농도가 증가할 수 있으므로 과음을 피하는 것이 권장된다. 약물치료를 시작하기 전에 식이요법과 생활습관의 변화를 먼저 시도하여야 하며, 약물 치료중에도 식이요법, 운동, 체중 조절을 병행해야 한다. 고지혈증에 사용되는 약물은 HMG CoA 환원효소 억제제, 담즙산결합수지, 콜레스테롤 흡수 저해제, Fibric acid, Nicotininc acid, 항산화제 등이 있다. 그 중 HMG CoA 환원효소 억제제는 콜레스테롤의 생합성 과정 중 속도결정단계인 HMG CoA에서 mevalonate로의 병환단계에 관여하는 효소를 억제하여 콜레스테롤의 생합성을 저해하는 약물로 총콜레스테롤과 LDL을 저하시키며, 관상동맥질환 예방효과가 입증되었다.   지단백(Lipoprotein)의 분류와 특성 분류 Chylomicron VLDL LDL HDL 밀도 (g/mL) < 0.94 0.94~1.006 1.006~1.063 1.063~1.210 기 원 장관 간, 장관 VLDL 간, 장관 작 용 섭취한 Chs과 TG를 간으로 운반 내인성 TG, Chs 운반 내인성 Chs을 세포로 운반 세포의 Chs을 간으로 운반 비 고 식이로부터 섭취된 지질을 간으로 운반하는 역할 총 Chs의 15~20% 함유 대부분의 TG 함유 총 Chs의 60~70% 운반 죽상경화증의 주요 원인 혈관조직으로부터 Chs 제거   고지혈증 약물이 혈중지질과 지단백에 미치는 영향 약물 작용기전 지질 지단백 비고 Statin HMG CoA 환원효소 억제 Chs ↓ LDL ↓ LDL-C 낮추기 위한 1차선택약물 Cholestyramine 담즙산에 결합하여 배설시킴 Chs ↓ LDL ↓ VLDL ↑ 병용 약물과 결합하므로 타약물투여시 투여간격 둘 것 Nicotinic acid 유리지방산이 말초에서 간으로 이동하는 것을 억제하여 VLDL의 합성과 분비를 감소 TG ↓ Chs ↓ VLDL ↓ LDL ↓ HDL ↑ 중성지방수치를 낮추는데 효과적 HDL을 증가 Probucol 항산화작용, LDL 제거 ↓ Chs ↓ LDL ↓ HDL ↓ HDL을 감소시킴 LDL 산화 억제 Fibrates (Bezafibrate, Fenofibrate Gemfibrozil) Lipoprotein lipase 활성화를 통해 혈중에서 VLDL의 제거를 촉진 TG ↓ Chs ↓ VLDL ↓ HDL ↑ LDL ↑↓ 장기간 QHRYDD시 담성증, 횡문근융해증 등의 부작용 발생 가능성 증가 Ezetimibe 소장에서 Chs 흡수 억제 Chs ↓ LDL ↓ 중성지방이나 지용성 비타민의 흡수에는 영향을 주지 않음 * Chs : cholesterol, TG : triglyceride, VLDL : very low density lipoprotein LDL : low density lipoprotein    HDL : high density lipoprotein   HMG CoA rductase inhibitor (Statins) 종류 HMG CoA 환원효소 억제제는 Statin계 약물이라고도 하며, Penicillium citrinum이라는 곰팡이에서 처음으로 분리되었다. 최초로 FDA 승인을 받은 Statin은 Aspergillus terreus에서 분리된 Lovastatin이다. Pravastatin과 Simvastatin은 Lovastatin의 유도체이며, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin은 구조적으로 다른 화합물이다. 작용기전 HMG CoA 환원효소 억제제는 HMG CoADML 구조적 유사체로, 콜레스테롤의 생합성 과정 중 속도결정단계인 HMG CoA에서 mevalonatefhdml 변환단계에 관여하는 효소를 억제하여 간에서 콜레스테를의 생합성을 억제한다. 간세포 내 콜레스테롤의 감소로 LDL의 수용체가 증가하면, 혈중 LDL, VLDL의 제거가 활발해지고, 이로 인해 중성지방의 수치도 감소한다.   약물학적 효과 Statin계 약물은 고콜레스테롤혈증이나 콜레스테롤과 중성지방이 모두 증가된 복합형 고지혈증 환자의 LDL 수치를 감소시키기 위한 1차 선택약으로 협심증, 심근경색, 뇌졸중의 위험을 감소시킨다. 초기 용량으로 LDL을 20~38% 감소시키며, 최대용량 투여시 35~61%까지 감소시킨다. 중성지방도 15~45% 감소시키며, HDL은 5~8% 정도 증가시킨다. LDL 감소효과는 Rosuvastatin이 가장 높으며, 그 다음으로 Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin 순으로 낮아진다. 내인성 콜레스테롤의 합성이 저녁시간 때에 많이 이루어지므로, 저녁에 투여시 Statin계 약물의 효과를 증가시킬 수 있지만 반감기가 긴 Atorvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin은 하루 중 어느 시간에 투여해도 약호에 큰 차이를 보이지 않는다. LDL을 감소시키는 다른 고지혈증 치료제와 병용시 추가적인 LDL 감소효과가 나타난다.   약동학적 특성 Lovastatin과 Simvastatin은 비활성형 lactone prodrug로 간에서 활성대사체로 대사되고, Pravastatin, Atorvastatin, Fluvastatin은 활성형 약물이다. 위장관에서 40~60% 정도 흡수되며, Fluvastatin은 거의 100% 흡수된다. Lovastatin은 음식에 의해 흡수가 증가하며, Pravastatin은 음식에 의해 흡수가 감소한다. 간에서 초회대사가 광범위하게 이루어져서 5~20% 정도 전신순환혈에 도달한다. Pitavastatin은 간에서 대사되는 비율이 낮아서 생체 이용율이 80% 정도이다. 단백결합율은 대체로 95% 이상이며, Pravastatin은 45% 정도 단백결합을 한다. 소실반감기는 대체로 3시간 이하이지만 Atorvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin의 소실 반감기는 각각 14시간, 19시간, 10시간이다. 주로 대변과 담즙으로 배설된다.   부작용 두통, 근육통과 소화불량, 변비 등의 위장관 부작용이 나타날 수 있으며 이러한 부작용은 투여를 지속하면 대체로 사라진다. 드물지만 심각한 부작용으로는 간독성과 근육병증이 있다. 간독성은 1~1.5% 정도의 비율로 나타나며, 간수치 (AST, ALT, alkaline phosphatase)가 정상 상한치의 3배 이상 증가하는 것을 특징으로 한다. 간수치의 상승은 투여를 지속하면 정상치를 회복하는 경우가 많고, 중단시에는 대부분 정상으로 돌아온다. Statin에 의한 근육병증이 발생하면, 근육통증이나 근무력같은 증상이 나타나며, creatine phosphokinaser가 10배 이상 상승한다. Statin의 대사를 억제하는 약물을 병용하거나 간, 신장애가 있을 때 근육병증 발생 위험이 증가한다.   약물상호작용 Statin계 약물읜 주로 CYP250 효소에 의해 대사되므로, CYP450 효소 억제 약물 혹은 CYP250 효소의 기질이 되는 약물과 병용시 Statin의 혈중 농도가 증가할 수 있다. Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin은 CYP450 3S4에 의해 주로 대시되며(Atorvastatin은 정도가 덜함), Fluvastatin은 CYO2C9에 의해 주로 대사된다. Provastatin, Pitavastatin은 CYP450효소에 의한 대사에 의존하지 않으며 Rosuvastatin은 거의 대사되지 않고 미변화체로 배설된다. Gemfibrozil은 Statin의 glucuronidation을 억제하여 신배설을 저해한다. 따라서 병용시 Fluvastatin을 제외한 모든 Statin의 혈중농도가 2~4배 증가하므로 주의를 요한다. 항응고 치료를 받는 호나자에 Rosuvastatin이나 Lovastatin 투여시 prothrombin time이 증가할 수 있다. 담즙산 결합수지 (Cholestyramine)와 병용시에는 담즙산 결합 수지 병용 1시간 전이나 4시간 후에 Statin계 약물을 복용해야 StatinrP 약물의 흡수를 보장할 수 있다.   병용시 Statin의 혈중 농도가 증가하는 약물 ① CYP3A4 억제 약물 : Antidepressant (Nefazedone) Azole antifungals (Itraconasele, Ketoconazole) Calcium channel blocker (Diltiazem, Verapamil) Macrolide antibiotics (Erythromycin, Clarithromycin) Portease inhibitor (Ritonavir) ② CYP3A4의 기질이 되는 약물 : Alprazolam, Carbamazepine, Cyclosporine, Diltiazem, Qunidine 등 ③ CYP2C9 억제 약물 : Diclofenac, Warfarin 등   본원 고지혈증 치료제 분류 분류 상품명 성분·함량 용법 분류 FDA 비고 담즙산 제거 Questranⓡ Cholestylamine resin 4g/9g 1p bid ~ qid ac 1hr 113 ~ 180ml 물이나 음료수에 타서 복용 218 C   HMG-CoA reductase inhibitor Crestorⓡ Rosuvastatin 10mg 10mg qd (max : 20mg/day) 218 X   Lescolⓡ XL Fluvastatin 80mg 40 ～ 80mg qd HS 218 X   Lipitorⓡ Atorvastatin Ca 10mg 10mg qd HS (max : 80mg/day) 218 X   Livaloⓡ Pitavastatin Ca 2mg 1~2mg qd pm (max : 4mg/day) 218     CholesNoneⓡ Simvastatin 20mg 20mg qd PM (max : 40mg/day) 218 X 원외용 Fibric acid derivatives Lipidilⓡ Supra Fenofibrate 160mg 160mg qd 저녁 식후 즉시 복용 218 C     HMG CoA reductase inhibitor와 다른 고지혈증 치료제와의 병용 ① Statin + 담즙산 결합수지 (Cholestyramine) : LDL을 추가적으로 20~30% 정도 더 감소시킴 ② Statin + 콜레스테롤 흡수 억제제 (Ezetimibe) : Simvastatin/Ezetimibe 복합제제 있음, 병용시 외인성 콜레스테롤의 흡수와 내인성 콜레스테롤의 합성을 모두 억제하여 LDL 감소에 상승작용, Statin의 용량을 줄이면서 LDL 감소 효과를 증가시킬 수있음 ③ Statin + Nicotonic acid : Statin의 효과 증가시키지만 Statin의 최대 용량의 25% 이상의 용량과 Niacin 병용시 근육병증 발생 위험 증가 HDL 상승효과 ④ Statin + Fibrate : 중성지방과 LDL-C의 농도가 높은 환자에게 유용, 근육병증 발생 위험을 높이므로 병용시 ‘Statin 최대용량의 25% 이내’ 용량 사용이 권장됨, Gemfibrozil과 병용시 주의 요함 ⑤ Statin + 담즙산결합수지 + Nicotinic acid : LDL-C 50~60% 감소   ♠ 본원 고지혈증약의 보험 지침   위험요인 없을때 위험요인 있을때 Questranⓡ powder Crestorⓡ, Lescol XLⓡ, Lipitorⓡ, Livaloⓡ, CholesNoneⓡ Lipidil supraⓡ Cholesterol 250 ↑ Cholesterol 220 ↑ Lipidil supraⓡ TG 400 ↑ (연속 2회) TG 200 ↑ (연속 2회) (Lescol XLⓡ or Lipitorⓡ or Livaloⓡ or CholesNoneⓡ) & Lipidil supra TC 220 ↑ & TG 320 ↑ TC 220 ↑ & TG 200↑ ※ 수치단위 : mg/dL ① 동맥경화증 발생 유발 위험 요인 (심근경색증의 기왕력, 허혈성 심질환, 고혈압, 당뇨병이 있는 경우)이 있는 고지혈증환자의 경우에는 상기 기준에 의해 투약하되, 가능한 한 저용량 (1일 1~2정 또는 1~2pack) 투여를 원칙으로 함 ② Lipitorⓡ tab : 유지요법이 필요한 경우에는 저용량 (1일 1~2정 또는 1~2pack)을 투여하도록 함

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