2006. 09월
신약소개   Pharmacotherapy   보험정보   NEWS
 
 
항암제의 최신 동향
 
암의 치료는 1960년대 수술적 치료의 발전, 1970년대 방사선 치료의 발전에 이어 1980년대에는 항암제의 역할이 높아지는 것을 경험하였다. 1990년대부터 2003년에 걸쳐 20여 가지 이상의 새로운 항암제들이 신약으로 등록되었으며 기존의 세포독성을 보이는 항암제 이외에 생물학적 제제, 호르몬 제제 등이 포함되었다.
2990년대 후반부터는 이전부터 밝혀진 분자생물학적 발암기전 (암유전자, 암억제유전자, 성장인자수용체, 신호전달체계, 종양혈관생성)을 직적벅으로 공격하기 위한 새로운 치료법의 개발이 시작되었으며 그 결실이 서서히 가지적으로 나타나고 있다. 새로운 항암제들은 다음과 같은 몇 가지 특징으로 분류될 수 있으며 이들 항암제의 종류와 향후 동향을 분석해 보고자 한다.
 
새로운 세포 독성제제
항암제 치료는 약 50년 전 세포 성장 억제 효과를 보이는 nitrogen mustard를 시초로 하여 일반적인 세포 독성을 갖는 약물을 항암제로 개발하였으며 심한 독성과 약제 내성이 주된 문제점으로 지적되었다. 그러나 아직까지 세포 독성제제들이 항암제의 대부분을 차지하며 혈액암에 대한 새로운 세포 독성 제제보다는 위암, 폐암, 대장암, 췌장암 등 고형암에 효과적인 약물의 등장이 눈에 띈다. Paclitaxel, Docetaxel 등 taxane 계열의 항암제 Ifosfamide, Vinorelbine, Gemcitabine, Irinotecan, Topotecan 등 항암제는 폐암, 위암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 대장암 등에 효과적이라고 알려진 항암제들이다. 이들 항암제의 세포 독성 기전은 기존의 항암제와 유사하지만 좀 더 효과적이고 부작용 면에서 장점이 있는 약물들로서 과거부터 많이 사용되던 Cyclophosphamide, Methotrexate, 5-Fluorouracil, Mitomycin, Cisplatin, Carboplatin 등과 병용 투여되거나 대체 투여되고 있다. 이외에 기존의 Anthracycline 항암제보다 독성이 적은 장점을 가진 Epirubicin, Idarubicin, Liposomal doxorubicin 등은 기존의 약물을 대치하는 약물들이다. Alimtaⓡ (penetrexed disodium, LY231514)는 multitargeted folate 제제로서 비소세포폐암, 유방암, 대장암, 두경부암, 췌장암에서 효능이 입증되고 있다. 경구 항암제의 개발은 주사제의 불편을 최소화하면서 외래 치료를 가능하게 하는 장점 때문에 제약회사들의 신약 개발의 주된 영역으로 5-fluorouracil의 전구약물인 capecitabine, TS-1이 대표적이며 경구 vinorelbine, 경구 paclitaxel 등이 임상실험 중이다. BMS-247550은 EPOTHIOLONE b analogue로서 세포 분열을 억제하는 작용기전이 taxane과 유사하며 특이하게 taxane에 내성을 가진 암 세포에 효능이 높다. 반면 bryostatin 1은 bryozoan이라는 바닷속에 사는 이끼류에서 추출한 약제로 항암 효과가 확인된 약물이며 근육통이 주된 부작용이다. Exatecan mesylate는 camptothecin계열 약물이고 좀 더 효과적이고 부작용이 적은 항암제를 개발하고자 하는 노력으로 개발된 국내 신약으로 백금제제인 Sunpla, Topoisomerase 억제제인 창-602 등이 있다.
기존 항암제의 제약점인 약제 내성을 극복해 보고자 약제 단백질인 p-glycoprotein을 억제하는 약물로 PSC 833이 임상연구되었으나 효과를 입증하지 못하였고 Cyclosporin A는 급성 골수성 백혈병에서 좋은 효과를 보여 대조를 이루었다. 일반 항암제 치료에 실패한 암환자에서 효과를 보인 새로운 항암제로 비소세포폐암의 tirapazamine, 급성 전골수성 백혈병의 arsenic tioxide가 있으며 수많은 임상 시험이 진행중이다.
 
신호전달체계 억제제
암세포의 분자 생물학적 특성과 암 발생 과정에서의 특이한 유전자 변화에 대한 연구가 진행됨에 따라 세포성장조절, 신호전달과정, 신생혈관생성과정, 그리고 유전자 이상을 목표로 한 새로운 치료 약제들이 개발되고 있으며 이들 약제는 향후 5~10년 후에는 모든 암 치료 분야에서 획기적인 변화를 이룰 것으로 추정된다. 암세포의 선택적인 생물학적 특성을 공격하는 생물학적 약물의 종류는 <표>에 열거되어 있으며 다음과 같이 5가지 분야로 세분된다. 이들 약제는 암 세포를 선택적으로 공격하므로 부작용이 적고 암세포의 살해보다는 성장억제에 초점이 맞추어져 있어 장기적인 치료를 요한다는 점에서 수술 후 보조치료 요법으로 이용될 가능성이 높다.
 
<표> New targeted biological agents
Receptor-targeted therapy
(anti-endothelial growth factor)		 Trastuzmab
IMC-C225
OSI-774
ZD1839
Signal transduciton/ cell cycle inhibitors Farnesyl transferase inhibitors (SCH66336, R115777)
Protein kinase C inhibitor (ISIS 3521)
Flavopiridol
UCN-101
Angiogenesis inhibitors Fungal products (TNP-470, endostatin/angiostatin)
Anti-VEGF (LY317615)
SU5416/SU6668
Marimastat
ZD 6474
Gene therapy Wild type p53
Abtusense (c-myc, PKC)
Vaccines Tumor cells
Peptides
Dendritic cells
Viral vaccines
① Receptor tyrosine kinase inhibitors
Receptor tyrosine kinase는 platelet derived growth factor (PDGF), epidermal gro조 factor (EGF), transforming growth factor-α (FGF-α), 그리고 insulin-like growth factor-1 (IGF-1)을 비롯한 여러 성장 인자 수용체로부터 신호가 전달되어 세높의 성장, 분화, 생존을 좌우한다. 어느 특정 신호전달 체계를 선택적으로 억제하는 약물로 protein kinase와 phosphataserk 작용하는 과정을 억제하는 small molecule들 (tyrosine kinase inhibitors)과 세포 표면의 수용체와 결합하여 신호전달을 차단하는 단크론 항체들이 개발되고 있다. 특정 tyrosine kinase inhibitor 중 임상에 가장 먼저 소개된 약물은 Bcr-Abl tyrosine kinase를 억제하는 Imatinib mesylate (Gleevecⓡ) 이 있다. 이 약물은 CML 환자에서 비정상적으로 형성된 Philadelphia chromosome에서 발현된 tyrosine kinase를 억제하며 제 1상 임상시험에서 98%의 환자가 혈액학적 완전 관해를 보여 세상을 놀라게 하엿다. 비교적 경미한 부작용과 함께 54%의 cytogenetic responserk 나타났고, 이중 31%는 major response를 보였다. 뿐만 아니라 Gleevecⓡ은 c-kit을 억제하여 PDGF와 SCF를 통한 신호전달을 차단하는 작용기전도 있다. 이러한 기전을 이용하여 GIST (gastrointestinal stromal tumor)에 사용되고 있으며 이제까지 보고된 두 차례의 연구에서 다른 cfy에 실패한 환자를 대상으로 각각 54%, 27%의 반응률이 보고되었다. 또한 Gleevecⓡ은 적절한 치료 약물이 없던 소화기관기질종양에 좋은 반응을 보여 특효약으로 인정되고 있다. EGFR을 통해 신호전달 과정의 tyrosine kinase를 억제하는 약물들은 폐암에서 효과가 입증된 OSI-774, Z야 1839 (Iressaⓡ) 등이다. Iressaⓡ는 항암치료에 실패한 호나자를 대상으로 20%의 ENldjsks 반응률을 보여 폐암에 대한 제 3선 치료법으로 미국 FDA에서 승인을 받았으며 국내에도 같은 용도로 선택될 가능성이 높고 제 1선 치료제로서 다른 항암제와 함께 상용하는 방법이 시도되고 있다. 이외에 4가지 ErbB family kinase 활성도를 모두 억제하는 CI-1033이 유방암과 폐암을 대상으로 임상시험 중이다.

② 단크론 항체를 사용한 성장 인자 수용체 차단
사람의 암세포는 일반적으로 성장인자, 혹은 성장인자의 수용체를 높은 수준으로 발현하고 있으며 이들의 높은 발현은 암세포의 빠른 성장과 나쁜 예후와도 연관성이 있다. 단크론 항체를 사용하여 성장인자 수용체를 차단하는 약물은 림프구의 특정 항원인 CD20에 대한 단크론 항체로서 악성림프종의 치료에 사용되고 있는 rituximab (Rituxanⓡ), EGFR계열인 HER2/neu (ErB-2)에 대한 단크론 항체로서 유방암에 사용되고 있는 Trastuzumab (Herceptinⓡ), EGFR에 대한 단크론 항체로 두경부암, 폐암에서 효능이 입증된 IMC-C225가 있다. 이들 세 가지 항체 모두 기존의 항암제 치료와 병행할 경우 환자의 생존 기간을 연장시킨다는 보고가 잇따르고 있어 앞으로 매우 유망한 약물이다.

③ Ras 의존성 신호전달체계 차단제
Ras를 비롯한 대부분의 세포 G-단백의 posttranslational C-terminal modification을 방해하는 farnesyl transferase
inhibitor들이 대표적인 신호전달 차단제이다. 이 중 SCH66336, R115777등이 현재 임상시험 중이며 특히 항암제와의 병용 치료 효과에 대하여 연구 중이다. Protein kinase C inhibitor 역시 신호 전달 과정을 차단하는 중요한 약물로 ISIS 3521은 사람의 protein kinase C에 대한 antisense oligodeoxynucleotide이며 폐암을 비롯한 여러 고형암에서 효과가 확인되고 있다.

④ Proteasome inhibitor
세포 단백질이 proteasome에 의하여 대사되는 과정에서 차단하여 세포의 성장을 억제하는 약물로 PS341 (Velcadeⓡ)이 대표적인 약물이다. 재발성, 난치성 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 임상연구에서 35%의 높은 반응률을 보여 최근 미국 FDA로부터 다발성 골수종의 치료 약제로 허가를 받았다.
 
유전자 발현을 목표로 하는 약물
DNA는 histone을 둘러싸고 이쓴 형상으로 존재하는 DNA의 promoter 부위가 methylation되거나 acetylation됨에 따라 DNA 내의 유전자 발현 여부를 결정한다. 암세포의 중요한 DNA는 methylation에 의하여 유전자 발현이 되지 않는 경향을 보이는 반면 세포핵 histone의 lysine 부위의 acetylation에 의해서는 유전자 발현이 증가한다.
Histone acetyl transterases (HAT)와 histone deacetylases (HDACs)의 경재적인 활성도에 의하여 유전자의 발현이 좌우되는데 암세포에서는 이상적인 histone acetylation의 양상을 보여 HDAC억제제가 항암 효과를 보인다. DNA 전사에 관여하는 NF-κB를 억제하는 약물도 항암 효과가 기대되는 약물이며 직접 유전자 발현을 억제하기 위하여 유전자 치료를 하는 바업도 연구 중이다.
 
종양의 침윤과 전이를 억제하는 약물
암세포가 정상 조직의 기질을 녹이고 기저막을 파괴하는 과정에 matrix metalloproteinase라는 효소가 중요한 역할을 한다고 생각되며 이 효소를 억제하는 약물들이 개발되어 임상시험 중이다. 그러나 아직까지 뚜렷한 효과가 입증된 약물은 없다.
 
Angiogensis inhibitor
종양의 형성과 전이 병변의 성장을 위해서는 반드시 새로운 혈관이 생성되어야 하며 새로운 혈관의 형성이 이루어지지 않으면 종양의 크기는 2~5mm로 제한된다는 동물실험적 배경에 따라 신생혈관억제제가 집중적인 관심의 대상이 되었다. 신생혈관억제제의 장점은 직접적인 세포독성이 없기 때문에 부작용이 적고 약물이 암세포까지 도달할 필요없이 혈관의 endothelial cell에만 도달하면 되므로 내부적인 약물내성을 극복할 수있다는 점이다. 또한 유전적으로 불안정한 암세포 대신 안정적인 혈관세포를 목표로 하기 때문에 세포 돌연변이로 인한 내성이 없다는 장점이 있다. 그리고 모든 종류의 암에 효과적이라는 점, 완자는 못 한다 하여도 더 이상 암의 성장이 없는 dormancy 상태로 유도할 수 있다는 점 등 기존의 항암제와는 다른 특성이 있다. TNP-460, endostatin, angiostatin 등 기존에 알려진 angiogensis inhibitor 뿐 아니라 VEGF에 대한 단크론 항체 (Avastatinⓡ)는 폐암, 대장암, 췌장암 등에서 기존의 항암제와 병용 투여할 경우 항암제 단독 치료에 비하여 우월한 생종 기간을 보고하고 있다. 또한 VEGF 수용체의 tyrosine kinase를 억제하는 small molecule (SU5416, SU6668)도 별다른 부작용 없이 항암 효과가 있음이 입증되고 있다. 그러나 이들 신생혈관억제제는 아직까지 진행성 암환자에서 enFUT한 항종양 효과를 입증하지 못하고 있으며 기존 항암제와의 병용치료 혹은 보조 치료법으로서의 가능성을 연구 중이다. 최근에는 기존의 항암제를 낮은 농도로 장기간 주사하면 신생혈관억제 효과가 있음이 입증되어 주목받고 있다.
 
면역치료제
항암면역치료 개념의 도입은 이미 오래 되었으나 지금도 매력적인 치료법으로 가능성을 입증하고 있다. 면역치료로서 단크론 항체를 이용해 암세포에서 많이 발현하는 성장인자 수용체를 직접 억제하는 방법과 anti-idiotypo 단크론 항체를 이용해 백신 효과를 노리는 치료법이 개발 중이다. 새로운 면역치료 방법은 antigen presenting cel을 사용하는 신기록에서 비특이적으로 면역반응을 조절하는 약물까지 다양한 차원에서 시도되고 이싿. 임상시험 중인 새로운 면역치료제로 LMB-9 immunotoxin은 disulfied stabilized recombinant immunotoxin으로서 pweudomonas exotpxin과 Lewis Yantigen의 trauncated form이며 MVF-HER-2 (628-647)는 chimeric peptide B-cell immnunogen이다. G17DT는 9개의 아미노산으로 이루어진 human gastrin-17 단백의 amino-terminal 단백에 diphtheria toxoid를 conjugation한 anti-gastrin immunotoxin이다.
 
기타
암세포를 죽이는 바이러스, endothelin 수용체 차단제, 암억제 유전자인 p53의 발현을 회복시키는 약제 등 어느 일정한 그룹으로 분류할 수 없는 새로운 기전의 약물들이 개발 중이다.
 
맺음말
암의 치료는 국소적 치료법의 향상으로는 한계가 있고, 결국 대부분의 암환자들이 전신적 암세포의 전이로 사망하게 되므로 효과적인 전신요법을 개발하는 것이 암 정복의 궁국적인 목표이다. 따라서 효과적이며 부작용이 적고 내성이 생기지 않는 치료 약제의 개발이 최근 새로운 항암제 개발 시장에 수많은 약물들이 쏟아져 나오게 된 첫 번째 원인이다. 또 암세포의 특이한 생물학적 특성이 밝혀지면서 기존의 세포 독성을 주 기전으로 하여 독성이 심한 항암제를 대체하고자 하는 희망이 커지는 것이 두 번째 원인이다. 생물학적 제제를 사용한 targeted therapy는 기초과학 연구의 결과가 실제 임상에 적용된 대표적인 예로서 현재는 걸음마 수준이지만 앞으로 폭발적으로 발전할 분야이다.
마치 세균에 대한 치료법으로 중금속을 사용하던 중세기 이후 페니실린을 비롯한 항생제가 발견되어 도임되던 시대와 비슷한 상황이다. 그러나 이들 신약이 항생제의 발견과 다른 점은 현재의 치료법을 대치하는 것은 아니고 기존의 치료법과 함께 사용할 것으로 예상된다는 점이다. 새로운 항암제들이 단독으로 혹은 병용 투여로 뚜렷한 임상효과를 나타내지 못하여 많은 실망감을 주는 경우도 많고 실제로 임상에 도입된 약물의 수도 많지 않지만 새로운 약물의 적절한 용도와 투여 대상을 찾기 위한 많은 비교 임상 시험을 통하여 새로운 항암제를 이용한 암 치료법의 획기적인 발전을 기대해 본다.
< by 김열홍 고려대 안암병원 혈액종양내과>
 
약제부 : 051)850-8551~2 / Fax : 051)850-8553