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1. Digoxin
• 경구
: Tablet (본원 Digoxin tab 0.25mg)
Elixir
• 주사 :
(본원 Digoxin inj 0.25mg)
2. 작용기전
심근의 세포막에 있는 Na+-K+-ATPase를
억제함으로서 세포막내 Na+의 농도가 상승하게 된다. 이의 영향으로 Na+/Ca++
exchange system의 driving force가 약해져서 세포막내 Ca++의 세포막
밖으로의 유출이 억제되어 세포막내 Ca++ 농도가 증가하게 되고 따라서 심근의 수축력이
증가하게 된다.
⇒ 심장에 직접 작용하여 심박출량 증가 |
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① Positive inotropic effect on both the normal
and failing heart, 용량 의존적 증가
② ATP-dependent pump 억제 : Na-K ATPase inhibitor
→
stimulation sodium-ca;coi, excjamge → 세포내 Ca ↑ → positive inotropic
action
③ cardiac action potential 변화시킴
④ 심한 CHF 환자에서 primary autonomic effect 나타냄
⑤ Neurohormonal modulatory effect
→ sympathetic
nervous system, RAAS actovatopm ↓ (⇒ Heart failure)
⑥ Vagomimetic action
→ HR ↓, AV node conduction
velocity ↓ (⇒ Atrial arrhythmia)
|
※ Digoxin의
적응증
① FDA indication : CHF, supraventricular tachyarrhythmia
② Cor pulmonale, PDA (Potent 옃션 arterio년), postmyocardial
infarction, VSD (Ventricular septal defect),
sick sinus syndrome |
3. 약동학
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흡수 (%) |
단백결합 (%) |
소실 |
반감기 (hr) |
| Digoxin |
75 |
20-40 |
일부는 간대사되고
50~70%는 미변화체로 신배설된다. |
32~48 |
| Methyldigoxin |
70-10 |
10-22 |
일부는 간대사되고
50~60%는 미변화체로 신배설된다. |
1.5~2.5일 |
4. Digoxin과 Digitoxin의 임상 약물 동태
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Digoxin |
Digitoxin |
| Oral bioavailability |
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| Tablets |
0.5~0.9 (0.65) |
0.9~1.0 |
| Elixir |
0.75~0.85 (0.80) |
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| Capsules (가상) |
0.9~1.0 (0.95) |
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| Onset of action |
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| Oral |
1.5~6hr |
3~6hr |
| Intravenous |
15~30min |
30~120min |
| Peak effect |
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| Oral |
4~6hr |
6~12hr |
| Intravenous |
1.5~4hr |
4~6hr |
| Terminal half-life |
|
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| Normal renal function |
36hr |
7d |
| Aunuric patients |
5d |
7d |
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| Volume of distribution at steady state |
7.3L/kg |
0.6L/kg |
| Fraction unbound in plasma |
0.75~0.80 |
0.05~0.10 |
| Principal route of elimination |
Renal |
Hepatic |
4. Monitoring parameters
①
유효 혈중 농도 : CHF ; 0.8~2.0ng/mL
Arrythmias
: 1.5~2.5ng/mL
② 혈중 농도 : IV 투여 4시간 이후
경구
투여 6시간 이후 (12~24시간 이후)
cf.
약물 elimination의 post-absorptive, post-distrivutive phase 있으므로
8~24hrs 간격 필요
③ Toxic : 2ng/mL 이상
(3~4ng/mL ; 생명 위험)
cf.
소아의 경우 상당히 높은 농도에서도 (3~4ng/mL) 내성 있음
5.
부작용
위장관계 : 식욕부진, 오심(~70%), 구토, 설사 (6~41%)
눈 : 시각장애, 훈륜 (halos), 황시 또는 녹시 (yellow or green vision), 복시,
눈부심, 섬광
심혈관계 : 동서맥, 방실차단, S-A block, 심방 또는 결절외 박동 (atrial or nodal ectopic
beats), 심실부정맥, 이단맥 (bigeminy), 삼단백 (trigeminy), 방실차단을 비롯한 심방성빈맥
위장관계 ; 섭취 곤란 (feeding intolerance), 복통, 설사
중추신경계 : 졸음, 두통, 피로, 기면 (lethagy), 신경통, 현기증 (vertigo), 방향감 상실
내분비계 : 고칼륨혈증, 급성 독성, estrogen-like action, gynecomastia, sexual
dysfuncion
Teratogenicity : 임산부에서 태반 통과하여 태아에 전달되어 fetal SVT 치료 가능 (FDA
category C)
★ Digitalis 중독시
① 해독제 :
▶
Digoxin immune Fab-Life thretening venticular arrhythmias
▶ Activated charcoal : Digoxin의
혈중 농도를 12~18시간 내에 30~40% ↓
② 중독요인제거 (저칼륨 혈증/부정맥/협심증/electrolyte
distrubance)
③ 경구투여로 인한 독성 : Cholestyramine
등
★ Digoxin immune fab
① Specific antibodies
for treatment of digitalis overdose
②
투여량 : 투여된 DGX량에 따라 다양 (평균 384mg)
초기,
20vial (760mg) or 10vial 투여 후 환자 상태에 EK라 10vial 재 투여
calculations
based on estimated numver of digoxin tablets or capsules taken
| Digibind Dose (in
number of vials) = Digoxin dose (mg) × F/0.5 |
③ PK : S&S이 일반적으로 30min 이내 경감
FAB
fragments의 배설은 신부전에서는 1주일 이상이 될 수도 있음
④
적용 : life-threatening digitalis overdose 치료
[Digoxin-Specific
antibody fragmentsms Digoxin으로 면역화된 양에서 얻은 항체이다.
Digoxin-항체
혼합체를 형성해서 빨리 뇨로 배출된다. 이것은 생명이 위험할 정도의 Digoxin이나
Digitoxin 해독에 쓰이고 있다. GSK www.kodc.or.kr)
6. 용법 용량
| Digitoxin 용량 |
총부하용량1 |
일일 유지량 2, 3 |
신징환시 용량조절 |
| 나이 |
경구투여시 |
정맥/근육주사시 |
경구투여시 |
정맥/근육주사시 |
Clcr 10~50mL/min :
25~75% 투여 또는
36시간마다 투여
ClCR < 10mL/min :
10~25% 또는 48시간마다
투여
말기신질환 (ESRD) :
50%까지 부하용량을 감소 |
| 소아 |
미숙아, 유아 |
20~30g/kg |
15~25g/kg |
5~7.5g/kg |
4~6g/kg |
| |
완숙아, 유아 |
25~35g/kg |
20~30g/kg |
6~10g/kg |
5~8g/kg |
| |
1달~2살 |
35~60g/kg |
30~50g/kg |
10~15g/kg |
7.5~12g/kg |
| 2살~5살 |
30~40g/kg |
25~35g/kg |
7.5~10g/kg |
6~9g/kg |
| 5살~10살 |
20~35g/kg |
15~30g/kg |
5~10g/kg |
4~8g/kg |
| 10살 이상 |
10~15g/kg |
9~12g/kg |
2.5~5g/kg |
2~3g/kg |
| 성인 |
|
0.75~1.5mg |
0.5~1mg |
0.125~0.5mg |
0.1~0.4mg |
* 경구 (정제 또는 액제) 또는 I.M에서 I.V 요법으로 변화시
20~25%만큼 감량하여야 한다.
1. 전체의 50%을 개시용량으로
투여한 다음, 8~12시간 간격으로 25%씩 2회를 투여할 것
2.
유아나 10세 이하의 소아에서는 12시간 간격으로 분할하여 투여할 것, 10살 이상의 소아 및 성인에게는 1일
1회 투여할 것
3. 연령별 lbw (Lean Body Weight)
및 정상적 신기능인 경우, 신기능이 저하된 환자에서는 감량이 필요하다.
| Digitoxin 용량 |
총부하용량 |
일일유지용량 |
용량조절 |
| 나이 |
경구투여시 |
경구투여시 |
|
| 소아 |
1세 이하 |
0.045mg/kg |
digitalizing dose의 약 1/10 |
신질환시
: Clcr
< 10mL/min
정상용량의 50~75% 투여
간질환시
: 중증의 간질환에서는 감량이
필요하다.
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| |
1~2세 |
0.04mg/kg |
|
| |
2세 이상 |
0.03mg/kg (0.75mg/m2에
해당) |
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| 성인 |
빠른 부하용량 |
첫 회 0.6mg 복용 후 2회째 0.4mg
3회째 0.2mg을 4~6시간 간격으로
복용한다. |
1일 0.05~3mg
가장 많이 사용되는 용량
: 1일 0.15mg |
| |
느린 부하용량 |
0.2mg씩 1일 2회, 4일간 복용한 후
유지용량 복용 |
|
최근에는 중독의 위험성이 높은 노인이거나 긴급하지 않은 경우, 특히 외래 통원시, 이뇨제 병용시, 또는 심박수가
너무 높지 않은 심방세동의 경우 부하 용량없이 처음부터 일정한 양을 투여하는 방법이 많이 쓰이고 있다.
(no-lodading dose 법) Digoxin의 경우 반감기 (1.5일)의 5배의 기간, 즉 1주일 후에
초기 부하량을 투여한 경우와 같은 혈중 및 심근내 농도에 이르도록 투여하는 방법이다.
7. 약물상호작용
①
| 약물 |
작용기전/효과 |
| Amiodarone |
배설 감소 시킴. Digoxin의 혈중 농도가 70~100% 증가됨 |
| Antacids |
동시 복용시 Digoxin의 생체이용률이 20~35% 감소됨 2시간 간격 복용 권장 |
| Cholestyramine Colestipol |
장내에서 Digoxin과 결합하여 Digoxin의 생체 이용률이 20~35% 감소 |
| Diuretics |
전해질 변화 (Hypokalemia, Hypomagnesesmia)로 Digitalis 독성
위험이 증가 |
| Erythromycin Tetracycline |
장내 세균 변화 ; 약 10% 정도의 환자의 경우 Digoxin의 생체 이용률, 혈중 농도가
40~100% 증가함 |
| Kaolin-pectin |
고용량 (30~60mL)에서 Digoxin의 생체 이용률이 60% 감소 |
| Metaclopramide |
위장관 운동 증가는 서서히 붕해되는 정제의 생체 이융률을 감소시킴 |
| Neomycin Sulfasalazine |
Digoxin의 생체 이용률이 20~25% 감소 |
| Propafenone |
신장 배설을 감소시킴. Digoxin의 혈중 농도가 30~40% 증가함 |
| Quinidine |
배설 감소시킴. Digoxin의 조직내 결합을 치환하여 volume of distribution을
감소시킴 Digoxin의 혈중 농도가 약 2배 정도 증가함 ; 투여량을 1/2배로 줄여야 함 |
| Spironolactone |
배설을 감소시킴. Digoxin의 혈중 농도 증가함 |
| Verapamil |
배설 감소 시킴. Digoxin의 혈중 농도가 70~100% 증가함 |
②
| Drug interaction |
| DGX 혈장농도 증가 |
Amiodarone (2배, 독성), Antithyroid, Erythromycin (2배),
Itraconazole, Prazosin, Propafenone (30~90% 증가), Qunidine
(2배, 투여량 1/2로 감량), Roxithromycin, Tetracycline |
| Amphotericin B (K 손실 초래, 독성 ∴ K 보충),
Diuretics |
| Cyclosporin, Indomethacin (조산아, 유아
투여시 40% 증가), Spironolactone (25% 증가, Spironolactone 및
그 대사체가 DGX 혈중농도 측정 방법 방해), Trazodone, Trimethoprim (25%) |
| Hydroxychloroquine (70%나 상승한 경우 있으나,
임상적 영향 없음) |
| Captopril, Diltiazem, Felodipine,
Laxatives (Bisacodyl), Nicardipine, Simvastatin |
| DGX 혈장농도 감소 |
Neomycin, Rifampicin (신기능 이상시), Sucralfate
(19%), Thyroid H |
| Antineoplastic agents (항암제나 방사선 사용할
때 장점막이 손상되므로 정제 흡수가 저해되므로 주사제 사용) |
| Acarbose, Antacids (1~2hr 간격), Cholestyramine
(1.5hrs 후), Metoclopramide, Penicillamine, Salbutamol
(Albuterol), Sulfasalazine,Ticlopidine |
| Cimetidine, Kaolin-pectin, Ranitidine,
Vasodilator (Nitroprusside Na, Hydralazine) |
8. Drug-Food interaction
① 섬유소나 pectin이 많이 들어
있는 음식은 흡수를 감소시킴
② 식사 1시간 전에 복용하던가 식사 후 2시간에
복용 :
식사와 같이 복용시 흡수는
느리나 BA는 무영향 (단 섬유소 많은 음식과 복용하는 경우 BA 21% 감소)
③
천연의 Licorice (감초)를 먹지 않도록 함
④ Elixir는 enteral
feeding formulae와 섞어서는 안 됨 (효과 없음)
⑤ St. John's
wort : DGX ↓ ( ∵ P-glycoprotein 유도)
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