2008. 2월 신약소개   Pharmacotherapy   보험정보   NEWS

Quinolone계 항생제   <개요> 1960년대 초 말라리아 치료제인 choroquine을 정제하는 과정에서 우연히 1, 8-naphthyridine 구조를 지닌 nalidixic acid가 발견되면서 quinolone 계열의 항생제가 만들어지기 시작했다. Nalidixic acid와 뒤이어 개발된 oxolinic acid, cinoxacin은 작용범위가 일부 그람 음성균에만 국한되며, 심장 독성 등의 부작용, 신속한 내성 발현으로 비뇨기계 감염질환에만 일부 사용되었다. 1980년대에 norfloxacin을 시작으로 quinolone 구조에 fluorine기를 붙인 fluoroquinolones가 등장하였다. 이들 약물은 항균 범위가 그람양성균까지로 확대되었고, 약동학적 성질이 개선되었으면 부작용이 현저히 감소했다. 이러한 장점들 때문에 ciprofloxacin을 비롯한 fluoroquinnolone계 약물을 많이 사용하게 되었다. 그러나 그람양성균 중 특히 호흡기 계통의 폐렴, 부비동염 같은 경우에는 여전히 효과가 미비하다는 단점이 있었고, 이러한 quinolone계 항생제의 광범위한 사용은 내성균의 급속한 발현을 일으키는 원인이 된다. 이후 levofloxacin, sparfloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin, trovafloxacin, moxifloxacin 등의 quinolones가 개발되어 그람음성균에 대한 효과는 기존처럼 유지하면서 그람양성균, 특히 페니실린 내성 Streptococcus pnuemoniae에 대한 항균력이 증대되었고, 내성균에도 좋은 효과를 보였으며, 일부 혐기성 균에도 작용하게 되었다. 또한 약동학적 성질이 개선되어 생체이용률이 향상되고 반감기가 길어져서 하루 한번 투여로도 충분한 혈중농도를 유지할 수 있게 되었다. Fluoroquinolones는 넓은 항균범위, 경구복용으로도 여러 가지 감염증에 효과적이고 부작용이 비교적 적다는 점 때문에 널리 이용되고 있다.   약리작용 Ouinolone계 항생제는 topoisomerase를 억제하여 세균의 DNA 증식을 막는 기전(bacteriocidal effect)을 가진다. 그람음성균에서는 DNA gyrase라고도 불리우는 topoisomerase Ⅱ를 억제하는 것이 일차적인 작용기전이며, topoisomerase Ⅳ를 억제하는 것은 이차 작용기전이 된다. 그람양성균에서는 topoisomerase Ⅳ를 억제하는 것이 주요한 작용기전이 된다.   항균범위 Quinolone계 항생제는 개발된 순서에 따라 항균범위에 차이를 나타낸다. 최초의 quinolones에 속하는 nalidixic acid와 cinoxacin은 비뇨기계 감염을 일으키는 그람음성균에 대해 살균(bactericidal)효과를 가지나 이들의 적용은 매우 제한적이다. 이후 개발된 fluoroquinolones는 녹농균을 포함한 그람음성균에 대한 활성이 커지고 폐렴구균에 대해서도 작용하게 되었으며, 최근에 개발된 fluoroquinolones 종류(예: trovafloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin) 혐기성균에 대해서도 활성이 증가되어 광범위한 적용이 가능하다. Fluoroquinolones는 주로 E.coli와 Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter, Neisseria 등의 그람음성균과 그람양성균 중 최근 문제가 되는 포도상구균(Staphylococci, MRSA 포함)에 효과적으로 작용한다. Streptococci에 대한 활성이 있는 항생제는 quinolones 중 levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin 등에 국한된다. 약물별로는 다음과 같다. ① Ciprofloxacin은 가장 강력한 fluoroquinolone으로 녹농균과 장내세균(Enterobacteria)을 포함한 그람음성균 간균에 주로 작용한다. ② Norfloxacin은 전신감염증에는 효과가 없지만 그람양성균, 그람음성균에 의한 요로감염증과 전립선염에 효과적이다. ③ Ofloxacin은 대장균(E.coli)에 의한 전립선염, 성병(매독은 제외)에 효과적이고 피부와 하기도감염증의 치료에도 유효하다. ④ Lomefloxacin은 Hemophyllus influenza, Moraxella catarrhalis에 의한 요로감염증과 기관지염의 치료에 효과적이다. Quinolones에 대한 내성은 균종에서 DNA gyrase, topoisomerase Ⅳ의 변이나 들어온 약재를 배출펌프를 통해 세포 밖으로 내보내는 기전을 통해서 얻어진다. 약제 내성은 특히 녹농균과 포도상구균에서 크게 증가하였으며, Clostridium jejuni, Salmonella, Neisseria gonorrhoeae, Spneumoniae에서도 점차 증가하고 있다.   약동학적 특성 Quinolone계 항상제들의 약동학적 특성은 초기에 개발된 quinolone와 fluoroquinolones에서 차이가 있다. Nalidixic acid, oxolinic acid, cinoxacin 등의 quinolones는 경구투여로 흡수가 잘 되며 90%이상이 혈장단백과 결합한다. 7-Hydroxynalidixic acid로 대사되며 살균효과가 더 강해져서 nalidixic acid와 함께 신배설된다. Fluoroquinolones 는 흡수율이 35~70%인 norfloxacin을 제외하고 평균 흡수율이 70~90%에 이른다. Sucralfate, 제산제 등의 약물은 fluoroquinolones의 흡수를 감소시킬 수 있다. Ciproflxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin은 정맥 내 투여도 가능하며 혈중농도는 경구용 제제와 크게 다르지 않다. Fluoroquinolones의 혈장단백결합률은 10~40%이고 거의 모든 조직과 체액으로 잘 분포하여 뼈, 신장, 전립선조직, 폐에서 약물의 농도가 높게 나타난다. 안구 내 방수액에도 88%까지 분포하여 결막염과 같은 경우에 안약으로 사용할 수 있다. 골조직에의 침투력이 좋은 것과 모유에도 분포하는 특성은 임산부, 수유부에게 금기가 되는 이유가 된다. 뇌척수액에서의 농도는 낮지만 ofloxacin의 경우는 뇌척수액에서의 농도가 혈중 농도의 90%에 이른다. 또한 대식세포, 다형핵 백혈구에도 축적이 되므로 세포 내 세균인 Legionella 등에 효과가 있다. 대사는 주로 간에서 모두 일어나고 배설은 주로 신장을 통해 이루어진다. 체내 반감기는 4~12시간 정도로 보통 1일 1~2회 투여하는 용법을 가진다. Levofloxacin, moxifloxacin, sparofloxacin은 비교적 긴 반감기를 가지고 있기 때문에 1일1회 투여가 가능하다. Fluoroquinolones는 신장에서 배설된 후 재흡수되므로 요중농도가 MIC보다 수 배에서 수십배정도 높게 유지된다. 따라서 모든 종류의 비노기계 감염증에 우수한 치료 효과를 보이므로 단순 또는 복합성 신수신염의 치료나 재발성 방광염 등의 요로 감염증의 치료에 흔히 사용된다. Ciprofloxacin의 경우 녹농균을 비롯한 다제 내성 그람음성균에 의한 비노기계 감염, 세균성 전립선염의 경우에도 유용하다.   부작용 Quinolone의 구조를 이루는 각 부위들이 부작용과 직접적인 관련을 가진다. 1, 7번 위치에 결합하는 구조는 theophylline이나 NSAIDs(nonsteroidal antiinflammatory drugs)과 상호작용을 일으켜 두통이나 현훈 등의 부작용을 발생시키고, 5, 8번 위치에 결합하는 구조는 광과민성 피부발진과 관련이 있다. 또한 1, 5, 7, 8번 위치는 모두 유전자 독성과 관ㅇ련이 있다. Quinolone계 항생제는 비교적 적은 부작용(0.5~3%)을 가진다. 가장 흔히 나타나는 부작용은 소화기계 부작용으로 약한 정도의 오심, 구토나 복통(3~17%) 등이다. 중추신경계 부작용으로는 두통이나 현기증이 0.9~11%에서 보고되었다. 드물게 환각이나 섬망, 간질이 나타나는데 이는 theophylline이나 NSAIDs를 병용한 환자들에게서 주로 나타났다. 피부에 대한 부작용으로는 발진이나 소양감, 광과민성 등이 보고되었다. 근골격계 부작용으로는 관절질환, 건초염, 건초파열이 드물게 나타나는데 신질환이 있거나 혈액투석을 하는 환자, 스테로이드 제제를 사용하는 환자에게 그 위험성이 증가한다. Quinolone계의 항생제는 실험동물에서 관절연골의 침식이 관찰되었으므로 임산부, 수유부, 18세 이하의 환자에게 사용은 추천되지 않는다. 간담도계에 있어서 간효소의 일시적 상승이나 담도울체성 황달, 감염, 간부전을 유발할 수 있고, 심혈관계 부작용으로 Q7간격의 연장, 저혈압 등이 gatifloxacin, moxifloxacin에서 약한 정도로 나타난다.   약물상호작용 ① Quinolones는 간에서 CYP-450효소를 억제하여 theophylline, warfarin, caffeine, cyclosporin의 대사를 방해하므로 이들 약물의 농도를 증가시킨다. 또한 매커니즘은 알려지지 않았지만 amiodarone이나 quinidine, sotalol과 같은 항부정맥제제의 농도를 증가시켜 심부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다. ② Cimetidine은 quinolone의 배설을 억제하여 농도를 증가시킨다. ③ NSAIDs는 quinolones과의 상호작용으로 중추신경제를 자극하여 경련을 유발시킬 수 있으므로 ketoprofen과 ciprofloxacin의 경우 병용금기에 해당한다. ④ 음식은 norfloxacin, ciprofloxacin의 흡수를 감소시킨다. 또한 우유는 제산제, sucralfate와 마찬가지로 ciprofloxacin의 흡수를 감소시키므로 우유와 함께 복용하는 것은 피해야 한다.   주의 환자가 quinolone계 약물을 투여하여 통증, 염증, 종창 등의 건파열 또는 건염의 증상을 느끼는 경우에는 약물의 투여를 중단하고 의사의 진찰을 받도록 해야 한다. 건염 또는 건파열이 아님이 확실해질 때까지 휴식을 취하고 운동을 삼가도록 한다. 또한 중증 신장애 환자나 간질 발작 병력이 있는 환자 및 고령자는 이들 약물을 신중히 투여해야 한다. 신장애 환자는 각 약물에 따라 용량 조절이 필요할 수 있다. 이 계열의 항생제를 포함하여 광범위 항생제의 사용으로 대장염이 보고되었으므로 이들 약물의 복용으로 중증의 설사를 일으키는 환자에 대해서는 이 점을 고려하여 적절한 치료를 시작해야 한다. Quinolone 제제, 특히 lomefloxacin, ofloxacin 등은 광독성을 유발할 수 있으므로 약물 복용 중 또는 복용 후 며칠 동안은 직? 간적은 물론 유리창을 통해서도 자외선에 노출되는 것을 삼가야 한다. 광독성은 자외선 차단제를 사용했을 때도 나타날 수 있으며 약물 복용 중에 광독성이 나타나면 복용을 중지해야 한다.   금기 Quinolone계 약물에 과민반응을 보이는 환자나 이 계열 약물 사용으로 건초염, 건초파열이 나타나는 환자의 경우 금기에 해당한다. Disophramide, amiodarone, quinidine, procainamide, sotalol등의 부정맥 치료제를 사용하고 있는 환자나, QT간격이 연장되어 있는 부정맥 환자의 경우도 이 계열의 항생제가 금기사항이다. 임부 및 수유부, 18세 미만의 유? 소아 및 아동, 간질환자도 금기대상이므로 투여하지 않는다.   경구용 Quinolone계 항생제 일반명 Ciprofloxacin Gatifloxacin Levofloxacin Lomefloxacin Ciprobayⓡ tab 250mg Gatifloⓡ tab 200mg Cravitⓡ tab 100mg   적응증 비뇨기계 감염증, 소화기내 & 복강내감염증,골/관절 감염증, 피부 및 연조직 감염증, 호흡기감염, 뇌막염, 담즙분비관의 감염증 만성기관지염,원외획득폐렴,급성부비동염,피부감염,요로감염,신우신염,자궁경부염,임질 폐렴,기관지염,부비동염,중이염,장염,요로감염,전립션염,피부감염증,부인과적 감염, 성병   피부감염,하기도감염,요로감염,성병치료     용량·용법 500mg bid cf.골감염,피부감염증:750mg bid    요로감염:250mg bid 400mg qd 500mg qd cf.급성부비동염,HAP:750mg qd 요로감염:250mg pb 400mg qd 신장애시 용량조절 CLcr 10~50mL/min:400mg bid ~40mL/min : 400mg initialy, then 200mg qd 20~50mL/min: 500mg initialy, then 250mg qd 10~39mL/min: 400mg initialy, then 200mg qd 10mL/min:200mg bid 10~20mL/min,HD, PD: 500mg initialy, then 250mg qod HD 250mg bid 400mg initialy, then 200mg qd   PD 250mg tid   약 동 학 흡수 70% 96% 99% 95~98% 분포 단백결합:20~40% 단백결합:20% 단백결합:24~38% Vd:89~112L 단백결합:10% 대사 간대사 거의 대사되지 않음 간대사:부분적 거의 대사되지 않음 배설 반감기:4시간 반감기:7,8시간 신배설 87% 반감기:6~8시간 신배설 65% 반감기:5~7.5시간 부 작 용 Common 발진, 오심, 설사, 두통, 현기증, 불안감 오심, 설사, 두통, 현기증, 질염 변비, 설사, 오심, 미각이상, 두통, 불면, 시력이상 광독성, 오심, 설사, 두통, 현기증 Serious 면역과민반응, 건염, 건초파열, 말초신경장애, 두뇌압상승, 간질, 정신병 부정맥, 고혈당, 저혈당, 건초파열, 말초신경장애 부정맥, 저혈당, 빈혈, Stevens-Johnson syndrome, 혈소판감소, 간부전, 건초파열, 면역과민반응, 급성신부전 부정맥, 면역과민반응, 건초파열, 말초신경장애, 간질 FDA C C C C   일반명 Moxifloxacin Norfloxacin Ofloxacin Sparfloxacin 적응증 호흡기 감염 : 급성 부비동염, 만성 기관지염의 급성 악화, 폐렴, 피부 및 연조직 감염, 합병성 복강내 감염   요도감염, 방광염, 임질, 전립선염, 인후두염, 편도염, 급성기관지염, 담낭염, 담관염, 장염, 콜레라, 중이염, 부비강염 기관지염, 폐렴, 요도감염, 전립선염, 임질, 장염, 피부 및 연조직 감염, 자궁내감염, 중이염, 부비강염 기관지염, 폐렴, 방광염, 요도 감염, 장질환, 산부인과 질환, 중이염, 부비강염, 치주조직염, 치관주위염, 악염 용량·용법 400mg qd 400mg bid 300~400mg bid 400mg initially, then 200mg qd 신장애시 용량조절 용량 조절 필요 없음 CLcr:10~30mL/min:     24시간 간격으로 투여  CLcr<10mL/min:금기 CLcr:10~50mL/min: 24시간 간격으로 투여하거나 상용량의 50% 투여 CLcr<10mL/min: 상용량의 50%를 24시간 간격으로  투여하거나, 상용량의 25%투여 CLcr~50mL/min : 400mg initialy, then 200mg qd 약 동 학 흡수 90% 40% 90~98% 92% 분포 단백결합:50% Vd:1.7~2.7L/kg 단백결합:15% 단백결합:20~32% 단백결합:45% Vd:3.9L/kg 대사 간대사 간대사 간에서 일부만 대사 간대사 배설 반감기:12.7±1.9시간 반감기:4.8시간 신배설 65·80% 반감기:5~7.5시간 신배설50%,변배설50% 반감기:20시간 부 작 용 Common 오심, 설사, 두통, 현기증 오심, 복통, 두통, 현기증, 무기력증 소양증, 발진, 오심, 구토, 설사, 두통, 현기, 불면증 광과민반응, 오심, 설사, 소화불량, 현기증, 두통 Serious 부정맥, 빈혈, Stevens-Johnson syndrome, 혈소판감소, 간괴사, 간염, 황달, 건초파열, 말초신경장애, 면역과민반응, 급성신부전 부정맥, 면역과민반응, 종증근무력증, 건초파열, 간질, 말초신경장애 부정맥, 빈혈, 혈소판감소, 급성간염, 간부전, 건초파열, Stevens-Johnson syndrome, 말초신경장애, 간질, 급성신부전 부정맥, 광독성, 면역과민반응, 혈소판감소, Stevens-Johnson syndrome, 건초파열, 간질, 정신병 FDA C C C C

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